مطالعه جذب یک ترکیب با بازی ضعیف به ویال های شیشه ای

نویسنده / 1,2 Hu Rong 1 Hol drum Drum Song Xuezhi قبل از 1 تور Jinsong 1 – The new 1, 2

【چکیده】 شیشه بوروسیلیکات یک ماده بسته بندی و ظرف محلول پرکاربرد در صنعت داروسازی است.اگرچه دارای ویژگی های مقاومت بالا، مانند صاف، مقاومت در برابر خوردگی و مقاومت در برابر سایش است، یون های فلزی و گروه های سیلانول موجود در شیشه بوروسیلیکات هنوز ممکن است با داروها تعامل داشته باشند.در تجزیه و تحلیل داروهای شیمیایی توسط کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا (HPLC)، ویال تزریقی معمولی شیشه بوروسیلیکات است.با بررسی تأثیر ویال‌های شیشه‌ای HPLC سه برند بر پایداری سولیفناسین سوکسینات که یک ترکیب قلیایی ضعیف است، مشخص شد که جذب به داروهای قلیایی در ویال‌های شیشه‌ای تولید شده توسط تولیدکنندگان مختلف وجود دارد.جذب عمدتاً توسط برهمکنش آمینو پروتونه و گروه سیلانول تجزیه کننده ایجاد شد و حضور سوکسینات آن را ارتقا داد.افزودن اسید کلریدریک می تواند دارو را دفع کند یا افزودن نسبت مناسب حلال های آلی می تواند از جذب جلوگیری کند.هدف از این مقاله یادآوری به شرکت‌های تست دارو برای توجه به تعامل بین داروهای قلیایی و شیشه و کاهش انحراف داده‌ها و بررسی انحراف ناشی از عدم آگاهی از ویژگی‌های جذب بطری‌های شیشه‌ای است. فرآیند تجزیه و تحلیل دارو
کلیدواژه: سولیفاسین سوکسینات، گروه آمینه، ویال های شیشه ای HPLC، جذب

شیشه به عنوان یک ماده بسته بندی دارای مزایای صافی، حذف آسان و مقاومت در برابر خوردگی است. در برابر خوردگی، مقاومت در برابر سایش، ثبات حجم و مزایای دیگر، بنابراین به طور گسترده در کاربردهای دارویی استفاده می شود.شیشه دارویی با توجه به اجزای مختلف آن به شیشه کلسیم سدیم و شیشه بوروسیلیکات تقسیم می شود.در میان آنها، لیوان سودا لیمو حاوی 71% ~ 75% SiO2، 12% ~ 15% Na2O، 10% ~ 15% CaO است.شیشه بوروسیلیکات حاوی 70٪ تا 80٪ SiO2، 7٪ ~ 13٪ B2O3، 4٪ تا 6٪ Na2O و K2O و 2٪ تا 4٪ Al2O3 است.شیشه بوروسیلیکات به دلیل استفاده از B2O3 به جای بیشتر Na2O و CaO دارای مقاومت شیمیایی عالی است.
به دلیل ماهیت علمی آن به عنوان ظرف اصلی داروی مایع انتخاب شد.با این حال، شیشه بور سیلیکون، حتی با مقاومت بالایی که دارد، ممکن است همچنان با داروها تداخل داشته باشد، چهار مکانیسم واکنش رایج به شرح زیر وجود دارد [1]:
1) تبادل یونی: Na+، K+، Ba2+، Ca2+ در شیشه با H3O+ در محلول تبادل یونی می‌کنند و بین یون‌های مبادله شده و دارو واکنشی وجود دارد.
2) انحلال شیشه: فسفات، اگزالات، سیترات و تارتارات انحلال شیشه را تسریع کرده و باعث سیلیسیدها می شود.و Al3+ به محلول آزاد می شود.
3) خوردگی: EDTA موجود در محلول دارویی (EDTA) ممکن است با یون های دو ظرفیتی یا یون های سه ظرفیتی در شیشه کمپلکس شود.
4) جذب: یک پیوند Si-O شکسته روی سطح شیشه وجود دارد که می تواند H+ را جذب کند.

تشکیل OH- می تواند پیوندهای هیدروژنی با گروه های خاصی در دارو ایجاد کند و در نتیجه دارو به سطح شیشه جذب شود.
اکثر مواد شیمیایی حاوی گروه‌های آمین پایه ضعیف هستند، هنگام تجزیه و تحلیل داروهای شیمیایی با کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا (HPLC)، ویال نمونه‌بردار خودکار HPLC که از شیشه بوروسیلیکات ساخته شده است، و حضور SiO- در سطح شیشه با گروه آمین پروتونه شده برهم‌کنش می‌دهد. ، اگر تراکم دارو کاهش یابد، نتایج آنالیز نادرست خواهد بود و OOS آزمایشگاهی (خارج از مشخصات).در این گزارش، داروی پایه ضعیف (pKa برابر 8.88 [2]) سولیفناسین سوکسینات (فرمول ساختاری در شکل 1 نشان داده شده است) به عنوان هدف تحقیق استفاده شده است، و تأثیر چندین ویال تزریق شیشه بوروسیلیکات کهربایی در بازار بر تجزیه و تحلیل دارو مورد بررسی قرار می گیرد.و از نقطه نظر تحلیلی راه حلی برای جذب این گونه داروها روی شیشه بیابد.

1. بخش تست
1.1 مواد و تجهیزات برای آزمایش
1.1.1 تجهیزات: چابک با راندمان بالا با آشکارساز UV
کروماتوگرافی مایع
1.1.2 مواد آزمایشی: Solifenacin succinate API توسط Alembic تولید شد
Pharmaceuticals Ltd. (هند).استاندارد Solifenacin (99.9٪ خلوص) از USP خریداری شد.پتاسیم دی هیدروژن فسفات ARgrade، تری اتیلامین، و اسید فسفریک از China Xilong Technology Co., Ltd. متانول و استونیتریل (هر دو درجه HPLC) از Sibaiquan Chemical Co., Ltd خریداری شدند. بطری های پلی پروپیلن (PP) از Thermo خریداری شدند. و بطری های شیشه ای HPLC 2 میلی لیتری کهربایی از Agilent Technologies (China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd., و Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. خریداری شد (A, B, C در زیر استفاده می شود. به ترتیب برای نشان دادن منابع مختلف ویال های شیشه ای).

1.2 روش تجزیه و تحلیل HPLC
1.2.1 سوکسینات سولیفناسین و پایه آزاد سولیفناسین: ستون کروماتوگرافی isphenomenex luna®C18 (2)، 4.6 میلی متر × 100 میلی متر، 3 میکرومتر.با بافر فسفات (وزن 4.1 گرم دی هیدروژن فسفات پتاسیم، وزن 2 میلی لیتر تری اتیلامین، اضافه کردن آن به 1 لیتر آب فوق خالص، هم زدن برای حل شدن، استفاده از اسید فسفریک (PH به 2.5 تنظیم شد) - استونیتریل- متانول (40:30:30) به عنوان فاز متحرک،

شکل 1 فرمول ساختاری سولیفناسین سوکسینات

شکل 2 مقایسه مناطق پیک محلول سولیفناسین سوکسینات در ویال های PP و ویال های شیشه ای از سه سازنده A، B و C

دمای ستون 30 درجه سانتی گراد، سرعت جریان 1.0 میلی لیتر در دقیقه و حجم تزریق 50 میلی لیتر بود، طول موج تشخیص 220 نانومتر است.
1.2.2 نمونه اسید سوکسینیک: با استفاده از YMC-PACK ODS-A 4.6 میلی‌متر × 150 میلی‌متر، ستون 3 میکرومتر، بافر فسفات 0.03 مول در لیتر (تنظیم pH 3.2 با اسید فسفریک) - متانول (92:8) به عنوان فاز متحرک، جریان سرعت 1.0 میلی لیتر در دقیقه، دمای ستون 55 درجه سانتیگراد و حجم تزریق 90 میلی لیتر بود.کروماتوگرام در 204 نانومتر به دست آمد.
1.3 روش تجزیه و تحلیل ICP-MS
عناصر موجود در محلول با استفاده از سیستم Agilent 7800 ICP-MS، حالت تجزیه و تحلیل حالت He (4.3 میلی لیتر در دقیقه)، توان RF 1550 وات، سرعت جریان گاز پلاسما 15 لیتر در دقیقه و نرخ جریان گاز حامل بود. 1.07 میلی لیتر در دقیقه بود.دمای اتاق مه 2 درجه سانتیگراد، سرعت بلند کردن / تثبیت پمپ پریستالتیک 0.3/0.1 rps، زمان تثبیت نمونه 35 ثانیه، زمان بلند کردن نمونه 45 ثانیه و عمق جمع آوری 8 میلی متر بود.

آماده سازی نمونه

محلول سولیفاسین سوکسینات: تهیه شده با آب فوق خالص، غلظت آن 0.011 میلی گرم در میلی لیتر است.
1.4.2 محلول اسید سوکسینیک: تهیه شده با آب فوق خالص، غلظت آن 1mg/mL است.
1.4.3 محلول سولیفناسین: سوکسینات سولیفناسین را در آب حل کنید، کربنات سدیم اضافه شد و پس از تغییر محلول از رنگ سفید مایل به شیر، اتیل استات اضافه شد.سپس لایه اتیل استات جدا شد و حلال برای تولید سولیفناسین تبخیر شد.مقدار مناسبی از سولیفناسین این اتانول را حل کنید (اتانول 5% متر در محلول نهایی را تشکیل می دهد) و سپس با آب رقیق کنید تا محلولی با غلظت 008/0 میلی گرم در میلی لیتر سولیفناسین (با محلول سولیفناسین سوکسینات موجود در محلول مشابه سولیفناسین) تهیه شود. تمرکز).

نتایج و بحث
································| ··

2.1 ظرفیت جذب ویال های HPLC با برندهای مختلف
همان محلول آبی سولیفناسین سوکسینات را در ویال‌های PP بریزید و 3 مارک ویال خودکار نمونه‌بردار در فواصل زمانی در همان محیط تزریق شد و ناحیه پیک پیک اصلی ثبت شد.از نتایج شکل 2، می توان دریافت که ناحیه پیک ویال های PP پایدار است و تقریباً هیچ تغییری پس از 44 ساعت وجود ندارد. ، و سطح پیک در طول ذخیره سازی همچنان کاهش می یابد.

شکل 3 تغییرات در نواحی پیک محلول های آبی سولیفناسین، سوکسینیک اسید و سولیفناسین سوکسینات ذخیره شده در ویال های شیشه ای و ویال های PP

برای بررسی بیشتر این پدیده، سولیفناسین، اسید سوکسینات، محلول‌های آبی اسید سولیفناسین و سوکسینات در ویال‌های شیشه‌ای تولیدکننده بطری‌های Band PP برای بررسی تغییر سطح پیک با گذشت زمان و در عین حال شیشه
سه محلول در ویال ها با استفاده از طیف سنج جرمی Agilent 7800 ICP-MSPlasma برای آنالیز عنصری به صورت القایی جفت شدند.داده‌های شکل 3 نشان می‌دهد که ویال‌های شیشه در محیط آبی، اسید سوکسینیک را جذب نمی‌کنند، اما پایه سولیفناسین آزاد و سوکسینات سولیفناسین را جذب می‌کنند.ویال های شیشه ای سوکسینات را جذب می کنند.میزان لیناسین قوی تر از پایه آزاد سولیفناسین است، در لحظه اولیه سوکسینات سولیفناسین و پایه آزاد سولیفناسین در ویال های شیشه ای.نسبت نواحی پیک محلول های موجود در بطری های PP به ترتیب 0.94 و 0.98 بود.
عموماً اعتقاد بر این است که سطح شیشه سیلیکات می تواند مقداری آب را جذب کند که مقداری آب با Si4+ به شکل گروه های OH ترکیب می شود و گروه های سیلانول را تشکیل می دهد در ترکیب شیشه اکسید، یون های چند ظرفیتی به سختی می توانند حرکت کنند، اما فلز قلیایی (مانند یون‌های Na+ و فلز قلیایی خاکی (مانند Ca2+) می‌توانند در زمانی که شرایط اجازه می‌دهد حرکت کنند، به خصوص یون‌های فلز قلیایی که به راحتی جریان دارند، می‌توانند با H+ جذب شده روی سطح شیشه تبادل کرده و به سطح شیشه منتقل شوند تا گروه‌های سیلانول را تشکیل دهند [3-4].بنابراین، غلظت H+ افزایش می‌تواند تبادل یونی را برای افزایش گروه‌های سیلانول روی سطح شیشه افزایش دهد.جدول 1 نشان می دهد که محتوای B، Na و Ca در محلول از زیاد به کم متفاوت است.سوکسینیک اسید، سولیفناسین سوکسینات و سولیفناسین هستند.

نمونه B (μg/L) Na (μg/L) Ca (μg/L) Al (μg/L) Si (μg/L) Fe (μg/L)
آب 2150 3260 20 بدون تشخیص 1280 4520
محلول اسید سوکسینیک 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenacin Succinate Solution 2656 5130 380 No Detection 2250 2010
محلول سولیفناسین 1834 2860 200 بدون تشخیص 2460 بدون تشخیص

جدول 1 غلظت عنصری سولیفناسین سوکسینات، سولیفناسین و محلول های آبی سوکسینیک اسید در ویال های شیشه ای به مدت 8 روز ذخیره شده است.

علاوه بر این، از داده های جدول 2 می توان دریافت که پس از نگهداری در بطری های شیشه ای به مدت 24 ساعت، pH محلول مایع افزایش یافته است.این پدیده بسیار نزدیک به نظریه فوق است

سرعت بازیابی پس از نگهداری در شیشه به مدت 71 ساعت
(%) میزان بازیابی پس از تنظیم PH
ویال 1 97.07 100.35
ویال 2 98.03 100.87
ویال 3 87.98 101.12
ویال 4 96.96 100.82
ویال 5 98.86 100.57
ویال 6 92.52 100.88
ویال 7 96.97 100.76
ویال 8 98.22 101.37
ویال 9 97.78 101.31
جدول 3 وضعیت دفع سولیفناسین سوکسینات پس از افزودن اسید

از آنجایی که Si-OH روی سطح شیشه می تواند به SiO-[5] بین pH 2 تا 12 تفکیک شود، در حالی که سولیفناسین N در یک محیط اسیدی ایجاد می شود پروتوناسیون (PH اندازه گیری شده محلول آبی سولیفناسین سوکسینات 5.34 است، مقدار pH سولیفناسین. محلول 5.80 است)، و تفاوت بین دو فعل و انفعالات هیدروفیل منجر به جذب دارو روی سطح شیشه می شود (شکل 3)، سولیفناسین با گذشت زمان بیشتر و بیشتر جذب شد.
علاوه بر این، بیکن و راگون [6] همچنین دریافتند که در محلول خنثی، اسیدهای هیدروکسی با یک گروه هیدروکسیل در موقعیت نسبت به محلول های نمک گروه کربوکسیل می توانند سیلیسیم اکسید شده را استخراج کنند.در ساختار مولکولی سوکسینات سولیفناسین، یک گروه هیدروکسیل نسبت به موقعیت کربوکسیلات وجود دارد که به شیشه حمله می کند، SiO2 استخراج می شود و شیشه فرسایش می یابد.بنابراین، پس از تشکیل نمک با اسید سوکسینیک، جذب سولیفناسین در آب آشکارتر است.

2.2 روش های جلوگیری از جذب
زمان نگهداری pH
0 ساعت 5.50
ساعت 24 6.29
48 ساعت 6.24
جدول 2 تغییرات pH محلول های آبی سولیفناسین سوکسینات در بطری های شیشه ای

اگرچه ویال‌های PP سوکسینات سولیفناسین را جذب نمی‌کنند، اما در حین نگهداری محلول در ویال PP پیک‌های ناخالصی دیگری ایجاد می‌شود و طولانی‌تر شدن زمان نگهداری به تدریج باعث افزایش سطح پیک ناخالصی می‌شود که باعث تداخل در تشخیص پیک اصلی می‌شود. .
بنابراین، بررسی روشی برای جلوگیری از جذب شیشه ضروری است.
1.5 میلی لیتر محلول آبی سولیفناسین سوکسینات را در یک ویال شیشه ای مصرف کنید.پس از قرار دادن در محلول به مدت 71 ساعت، نرخ بازیابی همه پایین بود.0.1M اسید کلریدریک اضافه کنید، pH را روی 2.3 تنظیم کنید، از داده های جدول 3. مشاهده می شود که نرخ های بازیابی همه به سطوح نرمال بازگشتند، که نشان می دهد که واکنش زمان ذخیره سازی جذب می تواند در pH پایین تر مهار شود.

راه دیگر کاهش جذب با افزودن حلال های آلی است.10٪، 20٪، 30٪، 50٪ متانول، اتانول، ایزوپروپانول، استونیتریل با غلظت 0.01 میلی گرم در میلی لیتر در مایع سوکسینات سولیفناسین تهیه شد.محلول های فوق به ترتیب در ویال های شیشه ای و ویال های PP قرار داده شدند.در دمای اتاق پایداری آن بررسی شد نشان می دهد.تحقیقات نشان داد که حلال آلی بسیار کم نمی تواند از جذب جلوگیری کند، در حالی که حلال آلی بیش از حد حلال به دلیل اثر حلال منجر به شکل غیر طبیعی اوج پیک اصلی می شود.فقط حلال‌های آلی متوسط ​​را می‌توان اضافه کرد تا به طور مؤثری از جذب سوکسینیک اسید سولیفناسین بر روی شیشه استفاده شود، با افزودن 50٪ متانول یا اتانول یا 30٪ تا 50٪ استونیتریل می‌توان بر تعامل ضعیف بین دارو و سطح ویال غلبه کرد.

ویال PP ویال شیشه ای ویال شیشه ای ویال شیشه ای ویال شیشه ای ویال شیشه ای
زمان ذخیره سازی 0 ساعت 0 ساعت 9.5 ساعت 17 ساعت و 48 ساعت
30% استونیتریل 823.6 822.5 822 822.6 823.6
50% استونیتریل 822.1 826.6 828.9 830.9 838.5
30% ایزوپروپانول 829.2 823.1 821.2 820 806.9
50% اتانول 828.6 825.6 831.4 832.7 830.4
50% متانول 835.8 825 825.6 825.8 823.1
جدول 4 اثرات حلال های آلی مختلف بر جذب بطری های شیشه ای

سولیفناسین سوکسینات ترجیحاً در محلول نگهداری می شود.اعداد جدول 4
نشان داده شده است که هنگامی که سولیفناسین سوکسینات در یک ویال شیشه ای ذخیره می شود، از آن استفاده کنید
پس از رقیق شدن محلول حلال آلی مثال بالا، سوکسینات در ویال های شیشه ای.مساحت پیک لیناسین در 48 ساعت با ناحیه پیک ویال PP در ساعت 0 برابر است.بین 0.98 و 1.02، داده ها پایدار هستند.

نتیجه گیری 3.0:
مارک های مختلف ویال شیشه ای برای ترکیب پایه ضعیف سوکسینیک اسید سولیفناسین درجات مختلفی از جذب را تولید می کند، جذب عمدتاً ناشی از تعامل گروه های آمین پروتونه با گروه های سیلانول آزاد است.بنابراین این مقاله به شرکت های آزمایش کننده دارو یادآوری می کند که در هنگام نگهداری مایع یا آنالیز حتماً به هدررفت دارو توجه کنید، می توان PH مناسب رقیق کننده یا pH مناسب رقیق کننده را از قبل بررسی کرد.به عنوان مثال برای حلال های ارگانیک برای جلوگیری از تعامل بین داروهای اساسی و شیشه، به طوری که سوگیری داده ها در طول تجزیه و تحلیل دارو و سوگیری ناشی از بررسی کاهش یابد.

[1] نما اس، لودویگ جی دی.اشکال دارویی - داروهای تزریقی: جلد 3: مقررات، اعتبارسنجی و آینده.ویرایش 3Crc Press; 2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] الشامی TM.دوام شیمیایی شیشه های K2O-CaO-MgO-SiO2, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] الشامی TM.مرحله تعیین کننده نرخ در تبدیل قلیان شیشه های سیلیکات.
Phys Chem Glass 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J، Friess W. تأثیر pH و قدرت یونی بر روی شیشه‌های جذب IgG.
Eur J Pharm Biopharm 2011، 78 (2): 239-
[6] بیکن FR، Raggon FC.تبلیغ حمله به شیشه و سیلیس توسط Citrateand
آنیون های دیگر در محلول خنثیمربا

شکل 4. برهمکنش بین گروه آمینو پروتونه سولیفناسین و گروه های سیلانول تفکیک شده روی سطح شیشه